Oncología Radioterapica/ Radiation Oncology

Papel de la radioterapia en el siglo XXI

Role of radiotherapy in the XXI century

M. A. Domínguez, M. Rico, M.T. Vila

Servicio de Oncología Radioterápica. Hospital de Navarra. Pamplona.

RESUMEN

En los últimos veinte años el extraordinario auge de la informática ha permitido desarrollos tecnológicos trascendentales al servicio de la precisión en los tratamientos radioterápicos: en la obtención de imágenes en tres dimensiones, en los sistemas de planificación y en las unidades de irradiación. De manera que en menos de dos décadas se ha pasado de la radioterapia en dos dimensiones (RT 2D) a la radioterapia conformada en 3D (RTC3D) y a la modulación de la intensidad de la radiación para la máxima conformación (IMRT).
La alta precisión en la entrega de la radiación ajusta la dosis prescrita al volumen blanco preservando mejor los tejidos sanos adyacentes. De manera que se puede aspirar a mejorar el índice terapéutico en dos sentidos, bien disminuyendo la toxicidad tardía cuando esta es un problema de suficiente entidad o escalando la dosis en el volumen blanco para aumentar el control tumoral sin provocar más la toxicidad.
Un último componente en llegar a la radioterapia del presente resulta de importancia capital: la imagen guiada, que permite dirigir los haces de irradiación adaptándolos a los posibles cambios de posición del volumen blanco antes o durante el tratamiento.

Palabras clave: Radioterapia con intensidad modulada (IMRT). Radioterapia conformada 3D (RTC3D). Radioterapia guiada por la imagen (IG-RT). IG-IMRT. Braquiterapia.

ABSTRACT

In the last twenty years the extraordinary rise of information technology has made possible key technological developments at the service of precision in radiotherapy treatments: in obtaining three-dimensional images, in systems planning and in radiation units. Thus in less than two decades there progress has been made from radiotherapy in two dimensions (RT 2D) to 3D conformal radiotherapy (3DCRT) and to modulation of intensity modulated radiotherapy for maximum conformation (IMRT).
High precision in radiation delivery adjusts the prescribed dosage to the white volume, better preserving the adjacent healthy tissue. It is thus possible to aspire to improving the therapeutic index in two respects, either reducing late toxicity when this is a problem of sufficient scale, or scaling the dosage in the white volume in order to increase tumour control without provoking further toxicity.
A final component in reaching the present state of radiotherapy is of capital importance: the guided image which makes it possible to direct the beams of radiation, adapting them to the possible changes of position of the white volume before or during treatment.

Key words: Intensity Modulated radiotherapy (IMRT). 3D conformal radiotherapy (3DCRT). Image-guided radiotherapy (IG-RT). IG-IMRT. Brachytherapy.

Introducción

En 1895 el físico alemán Wilhelm Röntgen (1845-1923) descubrió los rayos X en Würzburg. Un año después Henry Becquerel (1852-1908) hizo lo propio con la radiactividad natural y en 1898 Marie Curie (1867-1934) descubrió el radio. Tres hitos históricos, relacionados con el arranque del empleo de las radiaciones ionizantes para el tratamiento de los tumores malignos, antes de finalizar el siglo XIX.

En los años pioneros que siguieron a estos hechos, remontándonos hasta once décadas, la radioterapia dependía de radiaciones de baja energía con capacidad de penetración muy limitada, no existían ni conceptos dosimétricos mínimamente seguros ni procedimientos fiables para delimitar la localización tumoral y los conocimientos que sustentaban el plan de tratamiento o las deducciones pronósticas eran cuando menos inciertos, más frágiles cuanto más alejados del siglo XXI nos situemos^1,2.

En las primeras décadas, los hallazgos que progresivamente han ido engrosando el conjunto de conocimientos científicos que sostienen el empleo terapéutico de las radiaciones ionizantes se sucedieron al azar. Frente a esta evolución casual en los comienzos y a la lentitud del desarrollo a partir de los años cincuenta y hasta finales de los ochenta, en los últimos años las soluciones a las dificultades inherentes a la necesidad de depositar la radiación con precisión en el tumor, preservando al mismo tiempo los tejidos sanos adyacentes, se han sucedido aceleradamente, con la misma velocidad que se detectan necesidades no cubiertas todavía y amenazas potenciales.

Evolución de la radioterapia

Muchos elementos desconocidos fueron objeto de estudio intensivo en los primeros sesenta años de radioterapia, resultando que a mediados del siglo pasado disponíamos ya de sistemas para la dosimetría, de herramientas para la planificación a mano del tratamiento en dos dimensiones (2D), de haces de megavoltaje básicos, procedentes de unidades de cobaltoterapia y de los primeros aceleradores lineales (AL) y de la tomografía convencional, que ampliaba la información aportada por la radiología al revelar la disposición de los tejidos en cortes transversales, permitiendo evaluar la atenuación de los haces de irradiación al atravesar un compartimento anatómico^1,2.

Sin embargo, el avance más trascendental procedente del diagnóstico por imágenes hay que situarlo en 1972, año señalado comúnmente como el de la incorporación de la tomografía computarizada (TC) comercial a la práctica médica³. En pocos años la TC se incorporó a la planificación de la radioterapia, significando una revolución no sólo en el campo del diagnóstico sino también en el del tratamiento.

Aunque la computarización había llegado a la planificación radioterápica en los años 60, ésta continuó siendo en 2D casi dos décadas todavía. No fue hasta disponer del TC y ya en los años 80, con su utilización sistemática para obtener información en 3D del tumor y de su relación con las estructuras adyacentes, procesable con programas informáticos específicos, cuando la radioterapia conformada tridimensional (RTC3D) comenzar a ser objeto de estudio sistemático y a estandarizarse para los tratamientos con intención curativa^4-6. En definitiva, se empieza a planificar el tratamiento con la misma intención con la que se administra: para distribuir la dosis de irradiación homogéneamente en un volumen blanco. La posibilidad de planificar en 3D permite diseñar haces de irradiación para obtener distribuciones de dosis con la forma del volumen blanco (conformadas).

La conformación no sigue evidentemente la ley del todo o nada. Es más bien un proceso graduable, por el que se puede llegar a una conformación optimizada o incluso máximamente optimizada cuando la forma de las isodosis de irradiación dibuja con precisión extrema el contorno del volumen blanco. Para optimizar al máximo la conformación se requieren numerosos haces incidiendo sobre el volumen seleccionado, frente a los dos a cuatro haces convencionales, o sólo a algunos más para una conformación 3D menos fina. En el proceso de elección del grado de optimización debe analizarse el coste beneficio, balanceando la reproductibilidad del plan de tratamiento en cada sesión y el tiempo de duración de las mismas, entre otros factores, frente a la ganancia terapéutica con el aumento de la conformación.

Por otra parte se alcanza, también en los años 80, un desarrollo en la evolución de las computadoras y microprocesadores que los dota de la velocidad necesaria para obtener los cálculos en los planes de tratamiento prácticamente en tiempo real (exceptuando obviamente los cálculos por el método Monte-Carlo)⁷. De esta manera encajan las piezas -TC para planificación y programas informáticos en ordenadores potentes- que han posibilitado el progreso en la planificación de la RTC3D, en el tiempo en el cual la planificación inversa está dando sus primeros pasos.

Las imágenes funcionales no se incorporaron al arsenal de medios útiles para la delimitación de los volúmenes blanco en radioterapia ni tan siquiera en los últimos años del pasado siglo, a pesar de estar disponibles para el diagnóstico desde los años 60, diez años antes que la TC. Sin embargo, conscientes actualmente de que el comportamiento funcional de los tejidos resulta crucial para localizar sus márgenes, progresivamente se están utilizando cada vez más el PET y otras técnicas funcionales en la obtención de información para la planificación de los tratamientos radioterápicos, de tal manera que el estudio del comportamiento funcional de los tejidos se ha convertido en objetivo preferente de la investigación en radioterapia⁸.

Otra evolución fundamental hacia la radioterapia de alta precisión se gestó en los últimos años del siglo XX y está actualmente disponible comercialmente para la práctica clínica habitual y en pleno desarrollo. Se trata de la radioterapia con intensidad modulada (IMRT). La teoría fue expuesta primero por Brahme alrededor de 1982⁹pero no encontró soporte técnico para su desarrollo hasta 1992¹⁰. Desde un punto de vista práctico su desarrollo está ligado al de los colimadores multiláminas (MLC), ideados en 1965 para substituir a los bloques de colimación secundaria que colocados en la salida del haz servían para conformar la sección transversal del mismo a la forma del volumen blanco en ese plano. Con los MLC en los AL se pudo disponer automáticamente de haces irregulares para avanzar en la RTC3D y además, con el tiempo y progresando en el grado de computarización de los mismos, de la herramienta definitiva para la expansión de la IMRT¹¹.

La IMRT permite el máximo grado de conformación entre la dosis administrada (la forma de las isodosis seleccionadas) y el volumen blanco. Puede considerarse el desarrollo lógico para obtener la máxima optimización en la RTC3D: modular o ajustar la intensidad de la dosis prescrita para un volumen determinado, atendiendo también a las variables que presenta el tejido que debe atravesar cada haz de irradiación en el sentido de fluencia del mismo. Si la RTC3D esculpe las isodosis con la forma del volumen blanco en la sección perpendicular a la dirección del haz, con la IMRT se aporta el relieve al cuadro resultante.

Esta conformación en 3D para cada uno de los haces incidentes permite ajustar las dosis de irradiación a los límites cóncavos del volumen blanco, preservando tejidos sensibles que se acercan tanto a la diana del tratamiento como la pared posterior del recto a la próstata o la médula espinal a las vértebras.

Para conseguir IMRT con los AL el MLC configura en cada haz las divisiones que sean necesarias (segmentos), cada una de ellas con la forma que convenga, para conseguir los objetivos del tratamiento. Y lo hace de manera estática, step-and-shoot, o dinámicamente, de manera que la entrega de energía se realiza apagando y disparando una vez por cada segmento, tantas veces para un haz como segmentos contenga, en el primer caso o de manera continua en el segundo. Además la IMRT dinámica permite irradiar mientras el brazo gira, con haces en arco, bien con arcos parciales o, actualmente, realizando arcos completos y más rápidos (Elekta VMAT y RapidArc™ de Varian).

La IMRT basada en los movimientos de los MLC incorporados en los AL es la más extensamente utilizada hoy día, desplazadas otras opciones por menos interesantes comercialmente o por menos versátiles -la del colimador de la empresa NOMOS multileaf intensity-modulating collimator (MIMiC) o las más primitivas con compensadores metálicos-. Estuvo disponible desde 1993 en algunas instituciones utilizándose en investigación y desde 1997 está aprobada para la práctica clínica. Desde el año 2000 se incorporó a la práctica radioterápica habitual y las últimas mejoras como el RapidArc™ están aprobadas por la FDA sólo desde 2008.

Pero, además, dos procedimientos alternativos, no ligados a los AL clásicos, se han desarrollado para IMRT desde 1992, de manera independiente entre sí. Se trata de la tomoterapia helicoidal¹² empleada en tratar pacientes desde 2002, y el robótico Accuray Cyberknife (Sunnyvale, CA)¹³. Ambos reúnen características peculiares y únicas, que destacan de forma entusiasta sus partidarios, porque resuelven con brillantez problemas antiguos en el campo que nos ocupa. Por ejemplo, la tomoterapia es ideal para la irradiación corporal total, que habitualmente se administra laboriosa y dificultosamente con los AL estándar, basados en un brazo giratorio. El Cyberknife, por su parte, está concebido para seguir con el haz de irradiación, por medio de un complejo dispositivo de obtención de imágenes en feedback con la emisión de radiación, los cambios de posición durante el tratamiento (intrafracción) del blanco.

De esta manera llegamos a otro aspecto crucial: la movilidad del blanco entre o intrafracciones. De entenderla, medirla y controlarla depende el siguiente paso en la optimización de la precisión en la entrega de la radiación. De alguna manera, con el progreso tecnológico que los equipos que hemos venido revisando han incorporado, se llega a garantizar la exactitud de este proceso en un paciente inmóvil en su integridad y en sus órganos y estructuras internas. Es decir, en un paciente inexistente. El desafío para el presente y el futuro inmediato es el desarrollo de la RT guiada por la imagen y más concretamente la IMRT guiada por la imagen (IG-IMRT). Aunque quizás fuera más realista plantearlo de otra manera: la IMRT no tiene sentido si no es IG-IMRT. En efecto, la precisión en los bordes del volumen irradiado que se persigue con la IMRT, se justifica si mejora del índice terapéutico. Si para asegurar la cobertura de un blanco móvil hay que aumentar los márgenes de seguridad estamos en el camino de perder el beneficio conseguido con la precisión en la entrega.

Afortunadamente los medios técnicos para asegurar la posición del blanco antes de cada fracción y durante la administración del tratamiento van llegando a la práctica diaria y son objeto creciente de investigación. Disponemos de TAC 4D para la planificación del tratamiento, de dispositivos electrónicos en los AL para obtener imágenes planas, con megavoltaje y con kilovoltaje, y en 3D -cone-beam CT con megavoltaje (MVCT) y con kilovoltage (kVCT)- y de métodos variados para medir el desplazamiento de los volúmenes blanco y de los órganos de riesgo así como para irradiar el volumen blanco donde realmente se encuentra en cada momento del tiempo que dura el tratamiento¹⁴.

En otra vertiente de la radioterapia está la braquiterapia, como la radioterapia externa iniciada desde muy antiguo, casi con el descubrimiento del radio, venido a ser el primer radioisótopo manejable para irradiar los tumores desde dentro, insertado en los tejidos o colocado en cavidades. Sobre los avances en su implementación una frase tópica, pero completamente ajustada a la realidad: la braquiterapia actual sería irreconocible por los especialistas de hace 30 años¹⁵.

Y es así porque ha sido mejorada con muchos de los componentes utilizados para optimizar la radioterapia externa que hemos venido mencionando y con otros desarrollos que le son propios. Entre los primeros la planificación 3D guiada por la imagen y el empleo de alta tasa de dosis fraccionadamente y entre los propios las unidades de carga diferida y remota para tratamientos de alta tasa y pulsados y la planificación en tiempo real para los implantes permanentes¹⁶.

Por último, este repaso cronológico a los progresos en radioterapia no puede olvidarse de la radioterapia con partículas cargadas, protones o iones pesados. Pese a que, según los datos a diciembre de 2008 del Particle Therapy Co-Operative Group (PTCOG), sólo 70061 pacientes se han tratado con hadrones cargados (61.122 con protones y el resto con otros iones), frente a los millones de pacientes tratados con fotones en más de una centuria, y pese a la existencia sólo de 29 instituciones con aceleradores de partículas pesadas para tratamientos -ninguna en España- frente a las miles que cuentan con instalaciones de radioterapia con fotones, las distribuciones de dosis que se obtienen con iones son indiscutiblemente mejores que las mejores obtenidas con fotones. Y aunque los equipos de aceleración son inicialmente más costosos, posiblemente no resulten a la larga más caros si las sumas de costes se realizan adecuadamente¹⁷.

Situación actual

Los progresos tecnológicos recogidos hasta ahora dominan en el desarrollo actual de la radioterapia y ofrecen perspectivas de futuro en estudio o inexploradas todavía. Han sido seleccionados basando la valoración de los mismos en una doble vertiente: en su posición en la práctica clínica diaria y en la carga investigacional que mueven. Por otra parte, la inevitable restricción de espacio ha hecho que otros aspectos ligados al desarrollo tecnológico y/o al estado del arte en radioterapia se hayan quedado fuera de este intento de actualizar las posibilidades de la radioterapia. Valgan como ejemplos la radioterapia intraoperatoria, la radioquimioterapia -en estos momentos de primera elección en muchos tumores sólidos o hematológicos, en adultos o en niños- o la radioterapia con radionúclidos marcados.

El PET es una modalidad de imagen funcional excelente pero tiene limitaciones inherentes a su resolución espacial y a la falta de especificidad del radiofármaco FDG para lesiones tumorales malignas. Aunque no proporciona, por sí sólo, información anatómica suficiente para la localización exacta de las lesiones, los equipos híbridos PET/TC, disponibles desde 1991, han resuelto estas limitaciones: con una exploración única al paciente se logra la fusión de las imágenes metabólicas del PET con las imágenes morfo-anatómicas del TC.

Se han seleccionado los tumores de cabeza y cuello como un modelo especialmente interesante para detectar el valor añadido por el PET, dada la complejidad de su anatomía y la presencia de numerosas estructuras normales con intensidad de captación variable de FDG¹⁸. Datos de la literatura ponen de manifiesto un aumento del volumen tumoral detectable (GTV) hasta en un 20% de los casos si se emplea PET/TC frente TC¹⁹. Sin embargo, es necesario unificar criterios para estandarizar el manejo de las imágenes en los planificadores a la hora de contornear los límites del tumor²⁰. Especialmente interesante es la utilización del PET/TC en casos de recidivas en compartimentos ya irradiados en los que las imágenes de CT o RM pueden no resultar adecuadas para delimitar los márgenes de la tumoración con la precisión necesaria. En conjunto, son necesarios estudios clínicos diseñados expresamente para cuantificar el impacto del PET/TC en la planificación del tratamiento radioterápico y su repercusión en las tasas de control local y supervivencia.

La IMRT ha experimentado un desarrollo acelerado en la última década, con repercusión en la práctica clínica casi inmediata²¹. En los cánceres de cabeza y cuello, cuando para la irradiación con RT2D se requiere la inclusión de las glándulas parótidas, también aparece claramente beneficio en la calidad de vida y en la xerostomía²². En los carcinomas de próstata la ganancia con la escalada de dosis que permite la IMRT se ha concretado ya en excelentes resultados en el control libre de progresión bioquímica^23,24 mientras que en los carcinomas de mama la reducción de dosis en el miocardio, según cálculos basados en modelos probabilísticos deductivos a falta de datos definitivos con un seguimiento mayor, aportará una disminución en el daño cardiaco²⁵. En otro orden de cosas, el cáncer de mama se muestra como un buen modelo para implementar una IMRT menos compleja y costosa, con planificación directa y basada en soluciones-tipo para haces convencionales²⁶ todo probablemente sin merma para sus efectos beneficiosos.

Aunque en la mayoría de los centros la IMRT se administra a partir de AL con MLC, ambos convencionales, existen otras formas de modular la intensidad de dosis de la irradiación, con colimadores especiales instalados en los AL (por ejemplo los colimadores binarios MIMiC de NOMOS) y tiene gran importancia la evolución en los dispositivos que incorporan los equipos de IMRT para la obtención de imágenes que monitoricen el proceso de entrega de la irradiación. Otras unidades para IMRT rediseñan completamente el sistema de emisión de la radiación. Los dos más comercialmente disponibles son el Hi-Art (Tomotherapy Inc, Madison, WI) y el AL robótico (Accuray, Sunnyvale, CA), este último con sistema de seguimiento externo del blanco durante la irradiación.

Tradicionalmente este problema se ha resuelto dando un margen de seguridad al volumen blanco para contener las posiciones extremas del mismo. Igualmente se descontaban los errores sistemáticos en el posicionamiento -principalmente diferencias surgidas entre la planificación y el tratamiento- y los errores aleatorios que se generan durante el tratamiento. Estas soluciones resultan en volúmenes de irradiación significativamente agrandados en relación al volumen blanco, con el consiguiente incremento del riesgo para los tejidos sanos adyacentes, mayor cuanto más sensibles sean estos a la irradiación, o para el control tumoral, si la alternativa ha sido disminuir la dosis en el blanco para evitar toxicidades. Se están utilizando actualmente sistemas para liberar la irradiación siempre en el mismo momento de la respiración, por tanto con el blanco en la misma ubicación, si ésta sólo depende de los movimientos respiratorios: enseñando al paciente a limitar los movimientos respiratorios; obteniendo los contornos del blanco con TC4D, que permiten determinar la situación espacio-tiempo del blanco y planificar el tratamiento con un margen «inteligente» o con técnicas de entrega de la irradiación en el mismo momento respiratorio (gating), utilizando la posición de marcadores luminosos superficiales detectables por el sistema para deducir el momento de la respiración, y «disparando» sólo en el tiempo seleccionado²⁷ como con el sistema de Varian Realtime Position Management (RPM). Otra forma, más intuitiva pero también técnicamente más complicada y más dependiente de desarrollos futuros consiste en seguir el recorrido del blanco con el haz de irradición (tracking), con marcadores bien intratumorales o localizados más superficialmente^28-30.

Las técnicas de alta precisión en la administración de la irradiación que venimos analizando no fructifican sin soluciones para disponer de imágenes en las unidades de tratamiento, en 2D y en 3D³¹. El decálogo para el perfeccionamiento futuro de la radioterapia se podría resumir en un mandamiento: mejores imágenes...³² para guiar los tratamientos en tiempo real.

La braquiterapia acerca las fuentes emisoras de radiación hasta los volúmenes tumorales³³ y la radiación con hadrones cargados³⁴, depositando la energía muy selectivamente en el volumen diana, gracias a las características físicas de sus haces de irradiación. Mientras que no existe ningún acelerador de partículas pesadas en España y sólo 29 instituciones en el mundo cuentan con ellos, la braquiterapia está en la cartera de servicios de miles de centros en todo el mundo y es pieza fundamental del tratamiento curativo de tumores tan prevalentes como los carcinomas de próstata, los cánceres ginecológicos o los tumores malignos de la mama.

Consideraciones finales

El progreso tecnológico en radioterapia en los últimos 30 años ha sido espectacular: en los medios para obtención de imágenes incorporados a las distintas etapas del proceso radioterápico, en los programas de planificación y en los equipos para entregar la radiación. Estos avances han puesto al alcance de muchos pacientes tratamientos radioterápicos de alta precisión que ofrecen perspectivas de producirse con menor toxicidad y de mejorar el control tumoral.

Mientras el futuro, incluso a medio plazo, resulta imprevisible, la posibilidad de irradiar el volumen blanco donde realmente se encuentra en cada momento del tiempo que dura el tratamiento, siguiéndolo en sus movimientos con un haz de intensidad modulada para obtener la máxima conformación, ya existe aunque debe perfeccionarse.

En la otra cara de la moneda, esta avalancha de cambios ha llegado al día a día, en muchas instituciones, sin distancia para adecuar las estructuras y el funcionamiento de los servicios implicados, que frecuentemente se ven desbordados, sin el tiempo ni las personas necesarios para hacer rendir los «talentos» que la ciencia ha puesto en nuestras manos. Rentabilizar los talentos en vez de enterrarlos: eh aquí un reto a nuestro alcance, de repercusión no menor que la de los avances que están por llegar. Más vale pájaro en mano...

LA ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA MODERNA: SITUACIÓN ACTUAL

Alfredo Ramos, Asunción Hervás, Ángel Montero, Rosa Morera, Sonsoles Sancho, Sofía Córdoba, Juan Antonio Corona e Isabel Rodríguez.

Servicio de Oncología Radioterápica. Hospital Ramón y Cajal. Madrid.

Resumen

En los últimos años, en España, se ha incre- mentado tanto la incidencia del cáncer como su mortalidad, hasta ocupar el segundo lugar tras las enfermedades cardiovasculares, a pesar de que con los métodos terapéuticos actuales pue- den curarse la mitad de los pacientes con esta enfermedad.

La Oncología Radioterápica es una especia- lidad médica dedicada a los aspectos diagnós- ticos, cuidados clínicos y terapéuticos del enfermo oncológico. Desde el descubrimiento de los rayos X y la radiactividad natural a fina- les del siglo XIX hasta la actualidad, esta espe- cialidad ha experimentado un gran desarrollo tanto a nivel de avances tecnológicos como de incremento del índice terapéutico. A esto ha contribuido, en los últimos años, el mejor cono- cimiento de las bases moleculares del cáncer así como los progresos radiobiológicos.

La radioterapia es un arma terapéutica fun- damental en la curación de los tumores y que puede ser utilizada de forma exclusiva o asocia- da a otros tratamientos.

Palabras clave: Oncología Radioterápica, avances tecnológicos, índice terapéutico, meca- nismo de acción, tratamiento.

Abstract

Cancer incidence and mortality has raised in last years representing at this moment the second cause of death after heart diseases in Spain. At least half of tumors can be cured today with the available therapies.

Radiation Oncology is a clinical aspect of medicine focused on diagnoses, treatment and care of cancer patients. A remarkably interest has been experimented on radiotherapy since the discovery of X-rays and radioactivity in the last years of the 19th century. Technological developments, improvement in knowledge of the molecular basis of cancer and radiobiologi- cal progress has contributed to this renewed interest in radiotherapy.

Radiation Oncology remains today as one of the most important weapon in the fight against cancer, alone or associated to other treatments.

Key words: Radiation Oncology, technologi- cal improvements, therapeutic index, treatment.

INTRODUCCIÓN

El cáncer es un problema de gran dimen- sión y que se va haciendo mayor en la medi- da que su incidencia va aumentando a lo largo de los años. Así pues, a mediados de siglo la muerte en España por cáncer supo- nía un 16% de las muertes globales, y actualmente está entorno al 20% de los fallecimientos y ocupa el segundo lugar tras las enfermedades cardiovasculares.

En España la incidencia ha venido sien- do alrededor de 300 casos por cada 100.000 habitantes en la década de los 80 y es de 400 por 100.000 habitantes en el año 2.000, siendo mayor la incidencia de manera global en el sexo masculino, 433 por 100.000 habitantes y 339 por 100.000 habitantes en mujeres(1-3).

El cáncer presenta problemas específi- cos, pues bajo esta palabra se incluyen gran número de enfermedades con característi- cas muy diferentes en cuanto a la distribu- ción por sexo, edad, profesión, etc.; siendo también muy diferentes las respuestas al tra- tamiento específico y los grados de super- vivencia entre ellos.

Correspondencia:

Alfredo Ramos Servicio de Oncología Radioterápica. Hospital Ramón y Cajal Ctra. Colmenar Viejo Km 9,100. Madrid 28034 E-mail: aramosa.hrc@salud.madrid.org

PSICOONCOLOGÍA. Vol. 1, Núm. 1, 2004, pp. 13-30

Actualmente se puede considerar que casi la mitad de los pacientes que padecen cáncer pueden ser curados con las técnicas actuales, y si añadimos que las campañas preventivas pueden mejorar los factores de riesgo, las posibilidades son más esperan- zadoras(4, 5).

DEFINICIÓN Y DESARROLLO HISTÓRICO DE LA ESPECIALIDAD

Según la Comisión Nacional de la espe- cialidad la Oncología Radioterápica es una especialidad médica, con un ámbito espe- cífico de actividad quirúrgica, dedicada a los aspectos diagnósticos, cuidados clínicos y terapéuticos del enfermo oncológico, pri- mordialmente, orientada al empleo de los tratamientos con radiaciones y terapéuticas asociadas.

Su objetivo es el empleo de las radiacio- nes ionizantes en el tratamiento de los enfermos con cáncer, en un contexto mul- tidisciplinar e integrador del estudio y trata- miento de la enfermedad neoplásica, ade- más de objetivos de investigación y de docencia.

Junto a las otras terapéuticas oncológi- cas: cirugía, quimioterapia, hormonotera- pia e inmunoterapia, la radioterapia forma parte de este arsenal terapéutico para la lucha contra la enfermedad neoplásica.

La Oncología Radioterápica precisa del conocimiento de la física de las radiaciones que utiliza, de la radiobiología, es decir; de los efectos biológicos que causan las radia- ciones al interaccionar con el tejido, del resultado clínico del uso terapéutico de las mismas y del conocimiento de las interacciones de la irradiación con otros agentes que son capaces de modificar la acción biológica de la misma.

Así pues la Oncología Radioterápica, desarrolla su actividad dentro de la Onco- logía asumiendo su papel junto a las demás especialidades oncológicas, en el estudio y tratamiento multidisciplinario del cáncer.

Hasta alcanzar esta cota de responsabi- lidad, el camino recorrido por la Oncología

Radioterápica desde el descubrimiento de los rayos X a finales del siglo pasado por Röengent no ha sido fácil. Al año siguiente de su descubrimiento, en 1896 se describe la primera aplicación de dichos rayos X en un tumor maligno de mama. En el mismo año, Becquerel descubre que el uranio emi- tía unas radiaciones similares a las descritas anteriormente por Röengent. En 1898 el matrimonio Curie, descubre que las sales de radium emitían el mismo tipo de radiacio- nes. El efecto biológico de estas radiaciones es objetivado por los mismos descubrido- res, sufriendo algunos de ellos quemaduras en su propio cuerpo al transportar estas sales de radium en su indumentaria(6, 7).

A principios de siglo, los rayos X son uti- lizados tanto para el tratamiento de proce- sos benignos, fundamentalmente dermato- lógicos, como para tumores malignos bien de piel o de otras localizaciones: laringe, mama, etc.

Los antecedentes de la actual braquite- rapia datan de 1903, en que Graham Bell aproximó las fuentes radiactivas al tumor para que la dosis fuese muy elevada. La bra- quiterapia fue desarrollada en los años 20 y 30 por diferentes escuelas que recibieron el nombre de las ciudades donde ésta se desa- rrolló: Manchester, París y Estocolmo.

En los mismos años Regaut y Coutard, fueron los primeros en desarrollar los trata- mientos fraccionados con radioterapia externa, así como la utilización de varias puertas de entrada para tratar un mismo tumor.

Durante toda esta época, el conocimien- to de los efectos biológicos producidos por las radiaciones en los tejidos fue obtenido de forma empírica, utilizándose lo que se llamaba dosis eritema. Es a partir de los años 50, cuando a través de la utilización de cul- tivos celulares se pueden cuantificar estos efectos, estableciendo una relación entre dosis de radiación administrada y respues- ta, sentando la base para el posterior desa- rrollo de diversas técnicas de alteración de fraccionamientos.

Al mismo tiempo de este mejor conoci- miento de las técnicas terapéuticas y de la

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radiobiología, se desarrollaron paralela- mente las posibilidades tecnológicas; sien- do superados los aparatos de kilovoltaje en los años 40 con el desarrollo del betatrón y posteriormente en los años 50, con la utili- zación del cobalto como isótopo radiacti- vo, usado en pequeños contenedores que permiten la exposición en lo que llamamos “bomba” de cobalto. Así mismo y de forma paralela se desarrollaron los aceleradores lineales, que son aparatos que hoy día se utilizan en el tratamiento radioterápico en la mayoría de los Servicios de Oncología Radioterápica.

La radioterapia como arma terapéutica desde el inicio de siglo, ha tenido distintas etapas en cuanto a los profesionales que la desarrollaron y la aplicaron. A principios de siglo cualquier profesional podía hacer uso de estas fuentes de radiación para tra- tamientos, siendo posteriormente utilizado sobre todo por cirujanos, ginecólogos y dermatólogos. Más adelante el uso y utili- zación de estas fuentes radiactivas y apara- tos de rayos X, pasó a manos de un grupo de médicos que se agrupaban bajo la espe- cialidad de electrorradiología y dentro de los mismos fundamentalmente, a los radió- logos.

A partir de los años sesenta se establece un grupo de médicos que se dedican espe- cialmente al radiodiagnóstico y otro grupo a la terapéutica, aunque dentro de la mis- ma especialidad. En 1978 el Ministerio de Educación y Ciencia, reconoce ambas especialidades como Radiodiagnóstico y Oncología Radioterápica, dedicada esta última específicamente al tratamiento del cáncer.

En 1987 se forma la Asociación Españo- la de Radioterapia y Oncología (AERO), independiente y con entidad propia. Ante- riormente había estado integrada en la Sociedad Española de Radiología Médica (SERAM).

La AERO junto a la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), la Asocia- ción Española de Investigación del Cáncer (ASEICA), la Sociedad Española de Cirugía Oncológica (SECO) y la Sociedad Española

de Oncología Pediátrica (SEOP), formaron la Federación de Sociedades Españolas Oncológicas (FESEO).

MECANISMO DE ACCIÓN DE LAS RADIACIONES IONIZANTES

La exposición selectiva del tejido tumo- ral a los efectos de la radiación ionizante constituye la base de la radioterapia.

La radiación ionizante se produce bien de manera natural por descomposición de un isótopo radiactivo (rayos γ ) o bien de for- ma artificial en un acelerador de partículas que libera energía tras la colisión de elec- trones a alta velocidad con un blanco de metal de elevado número atómico (rayos X).

La interacción de los fotones de alta energía(γ óX)conlamateriaseproducede dos formas en función de la energía de la misma(8, 9) (ver figura 1).

Directa: Los fotones incidentes transfie- ren su energía a los electrones que orbitan alrededor de los átomos constituyentes de las moléculas celulares motivando la expul- sión de estos electrones y la formación simultánea de fotones secundarios. Como consecuencia de todo ello se produce la desestabilización de la molécula biológica originando un cambio químico. Los electro- nes liberados y los fotones secundarios generados pueden interaccionar con otras moléculas biológicas desencadenado una reacción en cadena.

Indirecta: Es la responsable de la mayo- ría de efectos de la radioterapia en mucha mayor medida que la acción directa. La radiación ionizante interacciona con las moléculas de H2O intracelular y la radioli- sis de las mismas produce radicales iónicos y radicales libres de vida breve tales como radicales hidroxilo (OH·), radicales superóxi- do (O2·), átomos de hidrógeno (H·) y elec- trones activos, que inician una cascada de reacciones químicas que afectan a las molé- culas vecinas produciendo el daño biológi- co. Igualmente la formación de peróxido de hidrógeno (H2O2) durante el proceso de radiolisis del agua da lugar a la liberación

La Oncología Radioterápica moderna 15

Figura 1. Mecanismos de interacción de la radiación ionizante

ADN

Célula

Acción directa

Acción indirecta

de oxígeno atómico cargado que se com- porta de manera similar a la cascada de radicales libres.

El concepto de Transferencia Lineal de Energía (Lineal Energy Transfer; LET) hace referencia a la cantidad de energía deposi- tada por unidad de longitud y está en direc- ta relación con la energía del haz de radia- ción incidente. Así, la radiación de elevada LET (partículas pesadas γ y neutrones) favo- rece el mecanismo de daño biológico por acción directa mientras que con la radia- ción de baja LET (rayos X y rayos γ ) tiende a prevalecer el mecanismo indirecto.

Pese al daño infligido por la radiación ionizante a las proteínas y encimas celula- res, la célula podrá continuar desarrollando su actividad siempre que el ADN no haya sido dañado. Es por ello que la eficacia de la radiación ionizante dependerá de la capacidad de ocasionar daños al ADN de la célula tumoral y de la capacidad de ésta de repararlos. El daño molecular del ADN con- sistirá en la aparición de rupturas simples

(en una cadena del ADN), dobles (en ambas cadenas del ADN), pérdidas o cambios de bases y/o en el establecimiento de uniones aberrantes ADN-ADN o ADN-proteína (ver figura 2). El deterioro en el funcionamiento celular será directamente proporcional a la cuantía del daño recibido. El número de lesiones inducidas por la radiación ionizan- te depende: de la dosis total administrada, de la tasa de dosis (velocidad a la que se administra la radiación) y de la LET. Las roturas simples del ADN dependen de la dosis total, son independientes de la tasa de dosis y aparecen más frecuentemente con radiaciones de baja LET. Suelen ser rápida- mente reparadas por la célula normal pero pueden resultar altamente deletéreas, si se producen en gran cantidad, para la célula tumoral. Las roturas dobles aumentan con la dosis total, con la tasa de dosis y con radiaciones de alta LET. Causan lesiones más nocivas para la célula provocando incapacidad para dividirse normalmente o muerte celular.

16 Alfredo Ramos et al.

Figura 2. Daños sobre el ADN inducidos por la radiación ionizante

Radiación ionizante

Dimerizaciones

Uniones ADN-proteínas

Modificaciones de bases

Pérdidas de bases

Roturas simples del ADN

Sobrecruzamientos

Roturas dobles del ADN

La muerte celular inducida por la radia- ción ionizante es consecuencia del daño ocasionado al ADN y de la incapacidad de la célula para repararlo. La acumulación de aberraciones cromosómicas durante ciclos mitóticos consecutivos conduce rápida- mente a la muerte celular por necrosis o apoptosis. La necrosis celular consiste en el colapso metabólico de la célula y en la pér- dida de la homeostasis. Por otro lado, la apoptosis consiste en la división del ADN por encimas endonucleasas originando condensación y segmentación de la croma- tina, colapso nuclear y formación de cuer- pos apoptóticos que son eliminados por los macrófagos mediante un proceso de fago- citación.

ONCOLOGÍA RADIOTERÁPICA: MOMENTO ACTUAL Y DESARROLLO FUTURO

La radioterapia representa el método terapéutico, no quirúrgico, más importante frente a la lucha contra la enfermedad neo- plásica, valorando la posibilidad del control tumoral.

Según los datos comunicados por el Cán- cer Research Working Party se calcula que entre el 45 y el 50% de los pacientes que padecen cáncer son curados con los méto- dos actuales, definiendo por curación la supervivencia a 5 años sin enfermedad des- pués de haber sido tratado el paciente. La gran mayoría de estos pacientes curados, casi el 90%, tenían el tumor localizado. La contribución a esta curación por terapéuti- cas es la siguiente: cirugía 22%, radiotera- pia 12%, quimioterapia 2%, terapéuticas combinadas 14%. Así pues, las indicaciones de los tratamientos radioterápicos no sola- mente se mantienen, sino que su utilización ha crecido de forma importante, ya que más de la mitad de los pacientes con un tumor maligno precisan del tratamiento radioterá- pico en sus fases iniciales y alrededor de un 10 a un 15% serán tratados en el momento de la recidiva o por segundos tumores; lo que hace un total aproximado a un 60-65% de la necesidad de uso de tratamientos radioterápicos en la historia del paciente oncológico. Como método terapéutico úni- co, representa el tratamiento curativo de varios tipos de neoplasias, tales como: tumo- res de cabeza y cuello, cáncer de cérvix,

La Oncología Radioterápica moderna 17

cáncer de piel, cáncer de próstata, semino- ma, linfoma de Hodgkin y otros linfomas, canal anal, recto, meduloblastoma y cáncer de pulmón limitado. Como parte de un tra- tamiento multidisciplinario curativo: se usa para el cáncer de mama, sarcomas de par- tes blandas, sarcomas óseos, tumores infan- tiles, cáncer colorrectal y acondicionamien- to para transplantes de médula ósea. Como tratamiento paliativo es usado fundamen- talmente para: el síndrome de vena cava superior, la compresión medular, metástasis cerebrales, metástasis óseas, etc.

En los años noventa es, sin ninguna duda, cuando la radioterapia se consolida como una de las armas terapéuticas funda- mentales en el tratamiento de los tumores, tanto cuando éstos son precoces y es utili- zada como arma terapéutica única o bien cuando los tumores son avanzados y se uti- liza en combinación con el resto de los tra- tamientos mencionados. Es indudable que uno de los objetivos principales del trata- miento radioterápico, es el control locorre- gional de la enfermedad y por tanto la cura- ción de la misma cuando no está en fase de diseminación. También juega un papel importantísimo en la mejora de la calidad de vida de los pacientes cuando la posibili- dad de curación es prácticamente nula. Así pues, la radioterapia paliativa forma parte también del armamento disponible actual- mente para mejorar o controlar la sintoma- tología de los pacientes producida por la enfermedad tumoral(10, 11) .

El desarrollo de la radioterapia moderna avanza en dos direcciones; por una parte lo que podíamos denominar avances tecnoló- gicos propiamente dichos, como son:

• Sistemas de inmovilización. • Simulación virtual. • Planificación tridimensional, con el

uso de la tomografía axial computari-

zada (TAC). • Radioterapia conformada tridimen-

sional. • Modulación de intensidad de dosis. • Sistemas de control de calidad, deno-

minados de imagen portal.

• Braquiterapia de alta tasa de dosis y pulsada.

• Radiocirugía. • Radioterapia estereotáxica. • Radioterapia intraoperatoria.

La otra vía de desarrollo de la Oncolo- gía Radioterápica, viene de la mano de con- seguir un aumento en la mejora de la ganan- cia terapéutica. Una de las formas de mejo- rar ésta, basándose en los conocimientos radiobiológicos actuales, consiste en el desarrollo de nuevos fraccionamientos que podrían denominarse alterados y que pode- mos clasificar como:

• Hiperfraccionamiento. • Fraccionamiento acelerado. • Hiperfraccionamientoaceleradoconti-

nuo. Así como del uso de:

• Hipertermia. • Radiosensibilizadores. • Radioprotectores. • Quimioterapia. • Fototerapia. • Anticuerpos marcados. • Partículas pesadas. • Terapias biológicas.

AVANCES TECNOLÓGICOS Inmovilización

Bien es sabido que, el fundamento del tratamiento radioterápico consiste en la administración de una dosis de radiación, generalmente elevada, a nivel tumoral y tra- tar de evitar que los tejidos sanos circundan- tes reciban dosis no tolerables. Para el depó- sito adecuado de esta dosis, es necesario que el blanco esté fijo o bien tenga única- mente la movilidad derivada de su propio funcionamiento orgánico. Es por tanto nece- sario e imprescindible que el paciente esté adecuadamente inmovilizado para evitar errores en el depósito de energía.

Existen múltiples sistemas de inmovili- zación con diferentes características que han ido evolucionando y por tanto, mejo-

18 Alfredo Ramos et al.

rando sus propiedades a lo largo del tiem- po. Este desarrollo ha sido un excelente complemento a la evolución de otras técni- cas radioterápicas. Actualmente, se utilizan para este fin planchas termolábiles, colcho- nes de vacío y espumas inmovilizadoras. También existen sistemas de inmovilización fijos o intercambiables para técnicas de radiocirugía y radioterapia estereotáxica en localizaciones intracraneales neoplásicas o benignas. Se están desarrollando diversos sistemas de fijación para aplicaciones de radioterapia estereotáxica en el tratamiento de tumores de cabeza y cuello y otras loca- lizaciones extracraneales.

Simulación virtual. Planificación tridimensional

Como hemos mencionado anteriormen- te es importante que el blanco en el cual se va a depositar la dosis esté fijo, pero tam- bién lo es conocer exactamente la localiza- ción y extensión del tumor, así como la de los órganos próximos que van a ser irradia- dos y que pueden presentar una tolerancia limitada a la irradiación; órganos que lla- mamos críticos y que en algunas situacio- nes pueden condicionar la planificación terapéutica. Así pues, la incorporación del conocimiento que suministra al oncólogo radioterápico la TAC y la resonancia mag- nética (RNM), así como, el importante desa- rrollo de la informática, han permitido el paso de la consideración de la distribución de la dosis de radiación no solo en planos, sino en volúmenes. Esto ha dado lugar a un desarrollo importantísimo de la dosimetría clínica tridimensional, que ha permitido a través de la introducción de algoritmos el cálculo preciso de dosis en cualquier pun- to del volumen irradiado, teniendo en cuen- ta la diferente densidad electrónica de los tejidos. Este mejor conocimiento de la loca- lización del volumen tumoral, así como de su delimitación, proporciona la posibilidad de incrementar la dosis a volúmenes muy reducidos sin incrementar el nivel de com- plicaciones en los tejidos sanos próximos,

lo que ha contribuido a un aumento del control local tumoral. El poder obtener los datos del paciente a través de una TAC, ha llevado al desarrollo de otros sistemas capaces de reconstruir con la información que proporciona esta técnica, la zona de interés; pudiendo realizar la simulación sin la

presencia del paciente, sobre las imágenes obtenidas a partir de la misma; a este sistema se le ha llamado simulación virtual, y en su conjunto permite al especialista el trabajo tranquilo y sosegado que necesita para el diseño y elección del mejor tratamiento para cada paciente de forma individualiza- da(.
La delimitación de los volúmenes en este sistema de trabajo es un proceso más laborioso, por lo que hay que dedicarle un tiempo más largo que en la planificación bidimensional.

Para la delimitación de la zona de trata- miento y evitar interpretaciones subjetivas la International Comisión on Radiation Units and Measurements, Inc. (ICRU) reco- mienda el empleo de un sistema de defini- ciones de volumen y de parámetros dosimé- tricos:

• Volumen tumoral macroscópico (GTV): Se define como la enfermedad macroscópicamente aparente basán- dose en exámenes clínicos e imáge- nes obtenidas por las diversas técni- cas disponibles (TAC, RM, ultra soni- dos, etc.).

• Volumen tumoral clínico (CTV): Volu- men que contempla la posible dise- minación de la enfermedad por extensión microscópica. Es, en este volumen, donde se prescribe la dosis a administrar.

• Volumen tumoral de planificación (PTV): Es un concepto geométrico del volumen y que trata de garanti- zar la homogeneidad de la dosis sobre el CTV, añadiendo un margen de seguridad debido tanto a condi- cionamientos técnicos, como fisio- lógicos (movimientos respiratorios, etcétera). ICRU recomienda que la

La Oncología Radioterápica moderna 19

dosis absorbida en el PTV se manten- gaentreel107yel95%deladosis prescrita.

• Volumen tratado: Se define como el volumen comprendido por una superficie de isodosis seleccionada y especificada por el oncólogo radiote- rápico como apropiada para conse- guir el propósito del tratamiento.

• Órganos de riesgo: Son tejidos nor- males, cuya sensibilidad a la irradia- ción puede significativamente in- fluenciar la planificación del trata- miento y/o la dosis prescrita, siendo en muchas ocasiones los responsa- bles de la falta de homogeneización y limitación de la dosis en el volumen planificado.

Se debe identificar el máximo de dosis dentro y fuera del PTV, considerando rele- vante un determinado nivel de dosis máxi- mo cuando el volumen de tejido irradiado sea superior a 15 mm. de diámetro en cál- culos tridimensionales. Punto caliente se define como el volumen fuera del PTV, que recibe dosis superior al 100% de la prescri- ta en el PTV.

En el informe dosimétrico debe conocer- se al menos, según ICRU, el máximo y el mínimo de dosis en el PTV, así como la dosis en un punto denominado punto ICRU.

En resumen, podemos decir que las ven- tajas de la simulación virtual son las si- guientes:

• Toma de datos de la TAC: Planifica- ción y simulación a un tiempo.

• Reducción del tiempo de participa- ción del paciente en la simulación. • No existe restricción del tiempo de simulación y planificación para el

oncólogo radioterápico.

Así mismo, una de las ventajas en el desarrollo de estos sistemas de planifica- ción, es la posibilidad de obtener histogra- mas dosis-volumen, tanto de la localización tumoral como de los órganos críticos que deseamos proteger, pudiendo valorar la dosis máxima y mínima que recibe cada

volumen y así estimar mejor la distribución de dosis.

Todo esto ha conducido a un perfeccio- namiento en las técnicas radioterápicas, al poder ajustar de forma más estricta los cam- pos de irradiación a los volúmenes blancos tumorales previamente definidos, naciendo lo que denominamos radioterapia confor- mada.

Radioterapia conformada

Hasta el momento actual, en los trata- mientos con irradiación externa, se han uti- lizado para la administración de dosis, cam- pos amplios con suficiente margen sobre el tumor, al no disponer de medios que defi- nieran adecuadamente el volumen tumoral. En la práctica clínica habitual, la conforma- ción de los campos de tratamiento radiote- rápico se realiza mediante la confección de bloques de aleación ligera de punto bajo de fusión, altamente laborioso, que precisa de la dedicación de un técnico para su cons- trucción y que debe repetirse para cada campo y paciente; así mismo precisa de una nueva elaboración cada vez que requiera ser modificado en su diseño.

Actualmente, la utilización de la TAC es cada vez más habitual para la determinación de los volúmenes blancos y los órga- nos críticos, dando lugar al paso de la visiónbidimensional a la tridimensional, pudien- do realizarse tratamientos más sofisticados con la utilización de múltiples campos adecuados al volumen tumoral en cada posi- ción(13-15).La técnica de conformación de campos por medio de bloques de aleación, está siendo desplazada por la introducción de los aceleradores con colimadores multilá- minas, los cuales, facilitan el uso de trata- mientos complejos, ya que mejoran la reproductividad de los mismos y además disminuyen el número total de bloques a realizar para la conformación “clásica”, facilitando la disponibilidad de personal para otras funciones. Un acelerador con colimadores multilá- minas consiste en la disponibilidad de múltiples láminas, con movimiento automático e independiente entre sí, que pueden dar lugar a formas de campos diferentes ade- cuados al volumen diseñado.

En la radioterapia conformada tridi- mensional dinámica, en la cual el haz de irradiación se va adaptando constante- mente a la forma tumoral proyectada en el campo, es necesario disponer de un coli- mador multiláminas en constante movi- miento y simultáneo al giro del cabezal del aparato, todo ello dirigido por un ordena- dor adecuado.

Hasta este momento hemos descrito la modificación de las puertas de entrada, bien con la utilización de bloques de alea- ción termo-moldeable, o con el uso de ace- leradores multiláminas. También es posible la modificación de la dosis administrada en el interior del campo de irradiación me- diante el uso de aceleradores con colima- dores multilá-minas, es lo que denomina- mos modulación de la intensidad de dosis. Esto se consigue variando el tiempo de exposición de cada lámina en una apertura determinada.

En la radioterapia “convencional” el diseño de una distribución de dosis se consigue a través de diferentes configura- ciones de haces, tanto en incidencia como en tamaño etc., hasta conseguir la más idónea. La utilización de aceleradores provistos de colimadores multiláminas, que permiten la modulación de la intensi- dad de dosis dentro de los campos de irra- diación, nos proporciona la posibilidad de una planificación diferente a la clásica, realizándose de forma inversa, es decir, primero determinamos la dosis y su distri- bución en el volumen blanco diseñado y posteriormente se configuran los haces de irradiación necesarios para conseguir ese objetivo. Con estas técnicas de intensifi- cación de dosis y planificación tridimen- sional, se pueden administrar dosis supe- riores a las habituales en orden de un 10 al 25% sin aumentar las complicaciones. Estas técnicas terapéuticas están en desa- rrollo tanto en centros europeos como americanos.

Braquiterapia

La braquiterapia, también llamada radioterapia intersticial o curieterapia; tres términos usados de forma habitual para denominar las técnicas de implantación de material radiactivo con una disposición determinada en el intersticio tumoral o en su proximidad(16).

Estas técnicas de irradiación tienen la ventaja de permitir la administración de dosis elevadas en el tumor a volúmenes relativamente pequeños y bien delimita- dos, con preservación de los tejidos sanos circundantes, a los que les llega una dosis muy limitada. En los años 30 y 40 se con- solidó como terapia eficaz en distintas localizaciones tumorales tales como las ginecológicas y la cavidad oral. A partir de los años ochenta esta técnica se vio nue- vamente impulsada gracias al desarrollo de equipos modernos que permitían la implantación de fuentes radiactivas con facilidad, precisión y protección para el personal manipulador; los equipos deno- minados de carga diferida automática y control remoto.

Las fuentes radiactivas utilizadas son varia- das pero en Europa y sobre todo en España el isótopo radiactivo más extendido para aplica- ciones intersticiales, es el Iridio- 192 de baja tasa de dosis, así como el Cesio-137 para las aplicaciones ginecológicas(17, 18).

Desde principios de los noventa se ha producido un gran desarrollo de las técni- cas de braquiterapia; con la aparición de tecnología más sofisticada que permiten, mediante programas de ordenador, la opti- mización de distribución de dosis. Estos sis- temas utilizan fundamentalmente fuentes de Iridio-192 de alta tasa de dosis. Una ter- cera forma de administrar el tratamiento braquiterápico es por medio de lo que denominamos braquiterapia pulsada de alta tasa de dosis. Con esta técnica se utili- za una alta tasa de dosis durante cortos periodos de tiempo separados por espacios en los que no se realiza la irradiación. La duración del tratamiento es similar a la del sistema de baja tasa de dosis.

La Oncología Radioterápica moderna 21

Todos los métodos de administración de tratamientos por medio de técnicas de braquiterapia, han aportado una serie de ventajas y han contribuido a mejorar el control tumoral. La utilización de isótopos de baja tasa de dosis ha permitido obtener unos resultados realmente excelentes en el tratamiento de tumores precoces de distin- tas localizaciones neoplásicas, siendo muy amplia la experiencia, tanto en el número de pacientes como en el segui- miento de los mismos. Los sistemas de alta tasa de dosis, además de depositar una dosis alta en un periodo muy corto de tiem- po, goza de las ventajas del desarrollo tec- nológico e informático que le permite con- seguir un mejor diseño en la distribución de energía, pero todavía no ha pasado el tiempo suficiente para valorar cuáles son los resultados tanto a nivel de control tumoral, como de efectos crónicos a largo plazo.

Radiocirugía

Según informe de la Subdirección Gene- ral de Prestaciones y evaluación de tecno- logías del Ministerio de Sanidad y Consu- mo, formado por un grupo de expertos; la radiocirugía se define como un procedi- miento terapéutico que utiliza haces finos de radiación, generados de una fuente externa, dirigidos con gran precisión mediante un sistema estereotáxico, que se emplea en el tratamiento de algunas entida- des patológicas del sistema nervioso cen- tral, como las malformaciones vasculares cerebrales, algunos tipos de tumores cere- brales y ciertos trastornos funcionales del sistema nervioso(19, 20).

Se le denominó radiocirugía por ser un procedimiento ablativo, aunque incruento, de pequeñas lesiones, que se realiza en una única sesión de tratamiento, lo que hace que se asemeje a un acto quirúrgico.

Con esta técnica se puede administrar una alta dosis de irradiación, en el lugar de convergencia de los haces, volumen blan- co, mientras que la misma disminuye brus- camente fuera de él. La radiocirugía, sin

ninguna duda, representa el avance tecno- lógico de integración de los diferentes ele- mentos diseñados para conseguir este objetivo. El desarrollo se ha realizado des- de el diseño de nuevos aparatos de emi- sión de radiaciones exclusivos para este tipo de tratamiento o, el de aplicadores especiales para las cabezas de los acelera- dores lineales utilizados en la clínica dia- ria, que permiten la colimación de un haz muy fino, de tamaño variable, junto a la utilización de los sistemas de estereotaxia modificados y mejorados para tal fin, que permite un sistema de inmovilización del cráneo, tanto para la obtención de imáge- nes a través de la TAC, RM y angiografía como para la realización del tratamiento en sí mismo. Todo este desarrollo ha ido unido al avance de la planificación dosi- métrica e informática.

Esta técnica fue descrita por Leksell, neurocirujano del Hospital de Karolinska de Estocolmo, en los años 50 y dirigida fundamentalmente al tratamiento de loca- lizaciones cerebrales de pequeño tamaño. La mayor experiencia en este tipo de trata- miento se tiene en malformaciones arterio- venosas intracraneales de pequeño volu- men; en las que se obtienen resultados muy satisfactorios. Posteriormente se ha extendido a otras patologías: neurinomas, metástasis, tumores malignos intracranea- les, etc.

Radioterapia estereotáxica

Basándose en el principio de la radioci- rugía, esta técnica se ha hecho extensiva a una forma de tratamiento que utiliza los mismos sistemas de fijación, toma de datos de TAC, resonancia, etc., y el mismo siste- ma de tratamiento estereotáxico, pero rea- lizando el tratamiento en varias fracciones; combinando las ventajas biológicas de la irradiación externa con la precisión de la radiocirugía.

En esta técnica de radioterapia, a dife- rencia de la radiocirugía, se utilizan guías de estereotaxia que son movibles y no invasivas, pudiendo colocarse de forma

22 Alfredo Ramos et al.

repetida cada día en el mismo paciente para realizar el tratamiento, sin modifica- ciones en el depósito de dosis. Este tipo de tratamiento se ha generalizado en el tratamiento de los tumores cerebrales benignos y en el de algunos tumores malignos(21).

Aunque la radiocirugía y la radioterapia estereotáxica en su inicio han ido dirigidas al tratamiento de lesiones intracraneales, actualmente estamos asistiendo a un desa- rrollo de la radioterapia estereotáxica para el tratamiento de otros tumores de localiza- ciones tan diversas como cabeza y cuello, próstata, vías biliares, etc.

En este desarrollo, uno de los mayores inconvenientes es precisamente encontrar un sistema de fijación para cualquier par- te del organismo que permita realizar estos tratamientos en condiciones estereotá- xicas(22).

Radioterapia intraoperatoria

Técnica puesta en marcha a principios de siglo, en 1907, por Bech, cirujano ale- mán que la utilizó para el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico y de colon. Pero no es hasta los años 60-70, en el Hos- pital de la Universidad de Kyoto en el que Abey utiliza esta técnica de radioterapia intraoperatoria con electrones acelerados para el tratamiento de restos tumorales pos- toperatorios, utilizando un tipo de colima- dores para focalizar la dosis en el lecho ope- ratorio, preservando de la irradiación a los órganos vecinos(23-25).

En EE. UU., la técnica se instaura a mediados de los años 70 en el Hospital General de Massachussets en Boston , y en la Clínica Mayo. En Europa, esta técnica se desarrolla a partir de los año 80 en Austria y en España.

Las ventajas de la radioterapia intraope- ratoria son que se puede determinar visual- mente la zona de tratamiento y realizar la irradiación con una alta precisión, además de preservar los órganos y tejidos adyacen- tes, pudiendo colocarlos fuera del campo de irradiación por la utilización, como se ha

dicho anteriormente, de diferentes tipos de colimadores que permiten su manipula- ción. Generalmente, su utilización se hace como asociación a la radioterapia externa fraccionada. Las dosis administradas varían entre 10 y 25 Gy.

A pesar de la poca difusión de la técni- ca, existe gran experiencia en el tratamien- to de tumores, sobre todo intra-abdomina- les, como sarcomas retroperitoneales, pán- creas, recto, estómago, colon, sarcomas, etcétera.

MEJORA DE LA GANANCIA TERAPÉUTICA

Hiperfraccionamiento

Su objetivo es el incremento de la dosis total sin modificación del tiempo de trata- miento (aumento de la intensidad de dosis). Consiste en administrar 2 ó 3 frac- ciones al día, separadas por 4,6 u 8 horas entre ellas, siendo la dosis por fracción igual o inferior a 1.6 Gy. Su propósito es incrementar el control local sin aumentar las secuelas. Se basa en los estudios de Stranquist y Ellis en los cuales, si el trata- miento hiperfraccionado se administra aproximadamente en el mismo tiempo que el tratamiento convencional, los tejidos de respuesta tardía toleran bien dosis totales más elevadas, mientras que la respuesta tumoral no se modifica por el cambio de dosis por fracción(26-28).

Fraccionamiento acelerado

Consiste en el acortamiento del tiempo total de tratamiento manteniendo el resto de los parámetros (aumento de la ganancia terapéutica). Se basa en la posibilidad de disminución de la regeneración celular durante el tratamiento, no apreciándose influencia en la toxicidad tardía (se mantie- ne la dosis por fracción y un tiempo sufi- ciente de separación entre ellas), su indica- ción fundamental es en tumores de regene- ración muy rápida(29-31).

La Oncología Radioterápica moderna 23

Hiperfraccionamiento acelerado continuo (CHART)

Sistema que trata de combinar las ven- tajas de ambos tipos de tratamiento ante- riormente mencionados: el hiperfracciona- miento y el fraccionamiento acelerado(32-36).

Hipertermia

Otra vía de mejorar el índice terapéuti- co ha sido la combinación de hipertermia con radioterapia u otros agentes quimiote- rápicos.

Se sabe que la hipertermia (temperaturas elevadas por encima de 41o), por sí misma tiene efectos lesivos sobre las células tumo- rales, potenciando el efecto de las radiacio- nes ionizantes sobre los tumores, ya que pre- sentan una acción sinérgica complementa- ria. La hipertermia actúa fundamentalmente sobre la fase S del ciclo celular y bajo con- diciones de hipoxia, situaciones en que las células presentan verdadera radiorresisten- cia al tratamiento ionizante(37-41).

Radiosensibilizadores y radioprotectores

Otra de las vías de desarrollo, es la uti- lización junto con la radioterapia de dife- rentes productos que denominamos radio- sensibilizadores y radioprotectores.

Sabemos que el mecanismo de acción de las radiaciones ionizantes consiste en la ionización y/o excitación de diversas molé- culas, produciendo radicales libres que por su gran actividad son responsables de múl- tiples reacciones químicas dando lugar a lesiones celulares, bien directamente leta- les o subletales. Estas lesiones son deriva- das del efecto directo o indirecto, por los cuales actúa la irradiación. El primer meca- nismo, el directo, da lugar a alteraciones en las moléculas nobles celulares que son necesarias para asegurar la actividad nor- mal celular y su división. El mecanismo indirecto consiste en la ionización del agua celular, elemento más abundante en la

composición celular y que se denomina radiolisis. En este mecanismo se producen igualmente radicales libres dando lugar a reacciones químicas fundamentalmente por aquellos que contienen oxígeno los cuales tienen gran capacidad de difusión, dando lugar así mismo, a alteraciones que provocan lesiones que si son muy abundan- tes pueden conducir a la muerte celular. La célula es capaz de reparar estas lesiones, llamadas subletales, a través de sus meca- nismos de reparación, en determinadas condiciones.

Por tanto, con el uso de los llamados radiosensibilizadores, lo que se pretende es favorecer la producción de radicales libres, potenciando el efecto de la radioterapia. Los elementos más utilizados en la clínica para este fin han sido el metronidazol, miso- nidazol y etanidazol(42, 43).

Así mismo se han utilizado distintos qui- mioterápicos que, independientemente de su acción citotóxica propia, se ha descu- bierto su capacidad para sensibilización de las células, modificando positivamente el efecto de la irradiación sobre las mismas. Este punto lo desarrollaremos más adelante en el epígrafe: combinación quimio-radio- terapia.

Los llamados radioprotectores son sus- tancias con un grupo etiol en su composición y cuyo mecanismo de acción es contrario al de los radiosensibilizadores, reaccionando con los radicales libres y bloqueando su acción tóxica, reduciendo por tanto el efec- to de la radioterapia(44-46).

Combinación quimio-radioterapia

Otra vía de desarrollo actual es la utili- zación de terapéuticas efectivas combinán- dolas entre sí frente a la enfermedad tumo- ral. Así en los últimos 20 años y actualmen- te en pleno desarrollo, estamos asistiendo al uso de la combinación de la quimiotera- pia y de la radioterapia en sus distintas posi- bilidades; bien con la intencionalidad de actuar sobre el tumor primitivo, disminu- yendo su volumen y facilitando el efecto del tratamiento radioterápico, actuando a la

24 Alfredo Ramos et al.

vez sobre la enfermedad metastásica o bien mejorando la efectividad de la radioterapia, sensibilizando su acción.

La quimioterapia neoadyuvante utiliza- da de forma previa al tratamiento radioterá- pico, se ha usado con múltiples objetivos, pero en la actualidad su indicación se limi- ta a muy pocas localizaciones.

En la actualidad el desarrollo mayor y quizás más importante en cuanto a resulta- dos obtenidos, ha sido el uso de la quimio- terapia concurrente con la radioterapia(47- 50). Esta utilización se ha llevado a cabo, bien buscando únicamente una sensibiliza- ción de la irradiación tratando de incremen- tar su efecto, administrando los agentes qui- mioterápicos a dosis más bajas de su uso habitual como agentes tumoricidas junto al radioterapia, o bien administrando a la vez del tratamiento radioterápico un tratamien- to quimioterápico a dosis completas bus- cando la sumación de sus efectos. Una variante de esta última pauta terapéutica ha sido la utilización de ciclos de quimiotera- pia y radioterapia de forma alternante, con la finalidad de disminuir la toxicidad deri- vada de la suma de los efectos de ambos tra- tamientos.

Entre los agentes de más actualidad uti- lizados para radiosensibilización están el platino y sus derivados, las fluoropirimidi- nas bien solas o moduladas por otras sus- tancias, la hidroxiurea y más recientemen- te, los taxanos.

Fototerapia

Otra vía de desarrollo actual es lo que denominamos terapia por fotoactivación. Este fenómeno consiste en que al irradiar determinados elementos como son los metales pesados, con fotones de una ener- gía definida, igual a la energía de unión de los electrones de la capa K, se produce una emisión de electrones en cascada de muy corto alcance, produciendo un gran núme- ro de ionizaciones en su trayecto y que se comportan como radiaciones de alta trans- ferencia lineal de energía (LET)(51-55).

Anticuerpos marcados

Otra vía de experimentación y desarro- llo actual, es la utilización de anticuerpos marcados con isótopos radiactivos que son específicos frente a determinados antígenos tumor- asociados y que al unirse a ellos pro- vocarán la irradiación de ese medio. Estos antígenos tumorales pueden ser de dos cla- ses: tumor-asociados y tumor-específicos; los primeros además están presentes en los tejidos normales y los segundos se manifies- tan exclusivamente en un determinado tumor.

Esta técnica está claramente en desarro- llo, ya que es necesario definir cuáles son los anticuerpos más apropiados y que radio- nucleidos tienen las mejores propiedades para este tipo de terapéutica(56, 57).

Partículas pesadas

Las partículas pesadas, neutrones y pro- tones, presentan unas consideraciones radiobiológicas diferentes a los fotones. Las primeras por su alta transferencia lineal de energía y las segundas porque, aunque son consideradas como radiaciones de baja transmisión lineal de energía, permiten una mejor distribución de dosis en los tejidos irradiados que la conseguida por los rayos X o con electrones. Por su especial distribu- ción permite el depósito de grandes canti- dades de energía en la zona a irradiar, que- dando los tejidos subyacentes sin haber recibido dosis elevadas de irradiación(58-60).

En España no se dispone de ningún apa- rato para tratamiento del cáncer con este tipo de partículas. Parece tener algunas ven- tajas sobre el tratamiento clásico, en deter- minadas localizaciones, como son tumores intraoculares y de glándulas salivares.

Terapias biológicas

Nuevas terapéuticas que actúan sobre dianas biológicas celulares, con diferentes mecanismos de acción, tratando de evitar las señales de estímulo y proliferación sobre

La Oncología Radioterápica moderna 25

la célula tumoral, reconducir a la célula hacia la normalidad funcional y otros.

Estas terapéuticas también actúan como radiosensibilizadores, potenciando el efec- to de la irradiación. Actualmente, están en fase de desarrollo aunque ya existen nume- rosos ensayos clínicos que demuestran su eficacia. Es indudable que es una vía de investigación fascinante y prometedora(61-67).

ENFOQUE MULTIDISCIPLINARIO DEL TRATAMIENTO DEL CÁNCER

Sabemos que en el momento del diag- nóstico alrededor del 50% de los pacientes presentan tumores en estadios iniciales, generalmente curables por terapéuticas de acción locorregional, como son la cirugía y la radioterapia; usadas de forma exclusiva y que alcanzan índices elevados de curacio- nes a largo plazo. A pesar de los grandes desarrollos de las técnicas quirúrgicas y radioterápicas, parece que en este momen- to cada arma terapéutica por separado ha alcanzado un techo difícil de superar.

En la búsqueda de incrementar el control de la enfermedad surge la necesidad de una colaboración interdisciplinaria, donde aunando esfuerzos se consigan mejorar los resultados actuales. Así, hoy es inconcebi- ble la práctica de la oncología si no es den- tro de un marco multidisciplinario. No se puede considerar a una determinada neo- plasia como el dominio exclusivo de la com- petencia inicial de una especialidad, sino que en relación a la historia natural del tumor, el tratamiento debe concebirse y rea- lizarse valiéndose del potencial terapéutico de diversos medios de curación, en el inten- to final de destruir toda la localización de la enfermedad. De la adecuada coordinación de dicha terapia, en último lugar, depende en la mayoría de las ocasiones el éxito o el fracaso del tratamiento oncológico.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

No es motivo de este artículo exponer las indicaciones terapéuticas que actual-

mente se llevan a cabo en el extenso cam- po de la Oncología. Solamente diremos y de forma general que los estadios iniciales de los tumores sólidos, pueden tratarse tan- to con radioterapia como con cirugía, obte- niéndose los mismos resultados; bien es cierto que en algunas localizaciones tumo- rales la cirugía es la terapéutica de elección, como es el caso del cáncer de pulmón en estadios precoces. En otras localizaciones, el tratamiento radioterápico es el elegido, pues alcanza los mismos resultados que la cirugía en cuanto a control tumoral y ade- más conserva el órgano y su función. Ejem- plos de esto son los tumores de cabeza y cuello, próstata, recto, canal anal, etc.

Así mismo y generalizando, puede decirse que la mayoría de los tumores avan- zados requieren tratamiento con radio-qui- mioterapia de forma concurrente. En este tipo de esquema terapéutico con intención radical, la cirugía forma parte del tratamien- to en algunos casos y en otros es la terapéu- tica de rescate tras la recidiva local.

En la actualidad, lo importante es que todos los especialistas que forman parte de equipos que intervienen en el tratamiento del cáncer estén concienciados de que dicho tratamiento es multidisciplinario.